הרקע הגנטי לממאירויות גניקולוגיות – דברים שחשוב לדעת

נושא השינויים הגנטיים, הן בגנום של האדם – הDNA הקיים בכל תאי הגוף, והן המוטציות הגנטיות המתרחשות בגידולים עצמם, הוא אחד מנושאי המחקר העיקריים היום בתחום האונקולוגיה בכלל ובגניקולוגיה אונקולוגית בפרט. מזה שנים אנו מכירים גנים ספציפיים שהמוטציות בהם עלולות לגרום להתפתחות של גידולים במערכות גוף מסוימות אצל המטופל. זיהוי מוקדם של נשאות המוטציות, יכול לעזור בפעולות אבחנתיות או טיפוליות למניעת התפתחות של סרטן. כמו כן, זיהוי מוטציות ספציפיות בתאים של המטופלת או בתאים של הגידול שלה, מאפשר לחוקרים הבנה טובה יותר של התהליכים הביולוגים המתרחשים בתאים סרטניים ומשמש אבן יסוד בפיתוח תרופות ספציפיות לטפול במחלות הסרטן.

בתחום של גניקולוגיה אונקולוגית קיימות היום אופציות טיפוליות מותאמות אישית בהתאם לשינויים גנטיים, אשר נמצאו אצל המטופלת במספר מחלות ובעיקר סרטן שחלה וסרטן רירית הרחם. 

סרטן שחלה:

חשוב להתחיל בכך שרוב מקרי סרטן השחלה אינם על רקע גנטי, אך כ10-15% בממוצע בעולם ועד 40% מהמקרים ביהודים יכולים להתפתח על רקע גנטי. שני הגנים המוכרים מזה שנים כגורמים לסיכון מוגבר להתפתחות של סרטן שד ושחלה אצל נשים הם גנים של BRCA1 BRCA2. בנוסף לגידולים גניקולוגים, גנים אלה קשורים גם להתפתחות של סרטן מעי גס, סרטן לבלב וסרטן הערמונית בגברים. אחוז הנשאות לאחד מגנים אלה הוא 1:40 באוכלוסייה של יהודים אשכנזים, משמע אישה אחת מכל 40 יהיה לה גן פגום. גן BRCA1 קשור לסיכון של עד 90% בהתפתחות של סרטן שד וסיכון של עד 40% להתפתחות של סרטן שחלה במהלך החיים, וגן BRCA2 קשור לאותו סיכון מבחינת סרטן שד וסיכוי מעט נמוך יותר סביב 25% לסרטן שחלה. זיהוי של נשאות לאחד מגנים אלה אצל האישה, מאפשר מעקב צמוד אחרי מצב השד עם בדיקות US וMRI והוכח כיעיל ביותר לאבחנה של סרטן שד בשלבים מוקדמים עם אפשרות לטיפול מרפא ופרוגנוזה מצוינת. מבחינת סרטן שחלה, על אף שקיימים פרוטוקולים שונים למעקב אחרי הנשאות עם US גניקולוגי ובדיקת דם לסמן CA125 תקופתי, אין אף פרוטוקול אשר הוכיח את עצמו טוב מספיק לגילוי מוקדם ומניעה של מחלה מפושטת. ולכן, ההמלצה לנשאיות היא לעבור ניתוח של כריתת שחלות (עם או בלי רחם) בגילאים 35-40 בנשאיות ל-BRCA1 ו לנשאיות של BRCA2 בגילאים 40-45 עם הכוונה של הגיל המומלץ גם לפי תוכניות הילודה של האישה וגם לפי היסטוריה משפחתית שלה.

בנוסף לחשיבות של הייעוץ הגנטי וזיהוי נשאות לצורך מעקב ומניעה של סרטן, כיום קיימת חשיבות עצומה לבירור גנטי בנשים אשר התגלו כבר כחולות בסרטן שחלה, וזאת לאור האופציות הטיפוליות אשר נמצאו כיעילות בעיקר בנשאיות. גנים של BRCA חשובים לתהליכי תיקון של DNA בתוך התאים ולכן בנשים נשאיות למוטציה של הגן, תהליך זה פגום חלקית. תרופות מקבוצת מעכבי PARP מעכבות גם הן את תהליך תיקון הDNA בתאים. מתן תרופות אלה לנשאיות למוטציות של BRCA החולות בסרטן שחלה מונעות מתאי הסרטן לתקן את החומר הגנטי שלהן – דבר הגורם בסופו של דבר למות התא הסרטני. תרופות מקבוצת מעכבי הPARP עשו מהפכה בעולם הטפול בסרטן השחלה שכן מתן תרופות אלה כטפול אחזקתי לאחר טפול כימותרפי הוכחה כמקטינה משמעותית את סיכוי החזרה של המחלה ומשפרת משמעותית את הפרוגנוזה. היום אנו מכירים עוד מספר גנים הנכנסים תחת כותרת כללית של HRD/ homologuous recombination deficiency המהווים גם הם סמן ליעילות של תרופות מעכבי הPARP.  בדיקת HRD , אשר בוצעה עד כה רק במסגרת של טיפולי חמלה, נכנסה ממש לפני מספר שבועות לסל הבריאות בישראל לחולות סרטן שחלה בקו ראשון של טפול. הדבר פותח אופציה לבדיקה לזכאות לטפול במעכבי PARP לאחר השלמת טפול כמוטרפי ראשוני במחלה חדשה שגם הוא נכנס כעת לסל התרופות בישראל באינדיקציה זו. 

סרטן רחם:

סרטן הרחם עלול גם הוא בחלק קטן מהמקרים להתפתח על רקע נשאות גנטית, הפעם על רקע תסמונת LYNCH, הכוללת מוטציות במספר גנים מקבוצת MMR/ mismatch repair genes אשר אחראים על תיקון פגמים בחומר הגנטי – DNA-  של התא. בנוסף לסרטן רחם, נשאות לתסמונת מסכנת את האישה להתפתחות של סרטן המעי הגס, סרטן שחלה וסרטנים נדירים יותר כגון סרטן מערכת השתן וגידולי עור. בדיקות תקופתיות בנשאיות ידועות עם קולונוסקופיה למעקב אחרי המעי הגס וUS גניקולוגי עם דגימת רירית הרחם הוכחו כמאפשרים זיהוי מוקדם של סרטן מעי גס וסרטן רירית הרחם. טיפול מניעתי המומלץ הינו כריתת הרחם והשחלות בסיום הלידות המתוכננות ע״י האישה, סביב גיל 45.

בפן הטיפולי באישה אשר אובחנה כסובלת מסרטן רירית הרחם, זיהוי של שינויים גנטיים שונים בתוך הגידול עוזר לרופאים לקבל החלטות טיפוליות בכל הקשור לטפול משלים אחרי הניתוח וכן בהחלטות לגבי טפול במחלה חוזרת. מוטציות באחד הגנים של MMR בתוך הגידול פותחת אופציה לטפול אימונולוגי במחלה חוזרת באמצעות תרופה בשם קייטרודה (keytruda / pembrolizumab). הן הבדיקה והן הטפול מאושרים היום לשימוש בסל התרופות.